Sindromul Zollinger-Ellison (gastrinom): cauze, simptome și opțiuni de tratament
Sindromul Zollinger-Ellison (ZES) a fost descris pentru prima dată în 1955, într-o lucrare publicată în Annals of Surgery de către Dr. Robert M. Zollinger și Dr. Edwin H. Ellison, chirurgi ai Universității de Stat din Ohio. Studiul lor a documentat o serie de cazuri de ulcere peptice recurente, localizate neobișnuit în porțiunea proximală a jejunului, caracterizate prin rezistență la tratamente convenționale și asociate cu hipersecreție gastrică severă. Aceste observații clinice, aparent atipice pentru patologia ulcerului clasic, au condus la formularea ipotezei existenței unei entități patologice distincte, cu mecanisme etiologice diferite.
Momentul definitoriu în delimitarea sindromului a fost identificarea unor tumori pancreatice sau duodenale — denumite ulterior gastrinoame — formate din celule non-beta, capabile să secrete autonom cantități excesive de gastrină. De atunci, sindromul Zollinger-Ellison a fost studiat extensiv, fiind înțeles astăzi ca o afecțiune rară, dar cu implicații semnificative asupra sistemului digestiv și necesități terapeutice specifice.
În acest articol, vor fi explorate în detaliu fundamentele fiziopatologice, manifestările clinice, metodele actuale de diagnostic și opțiunile de tratament, oferind o imagine clară asupra acestei patologii complexe și provocatoare.
Ce este sindromul Zollinger-Ellison?
Sursa foto: Shutterstock.com
Sindromul Zollinger-Ellison (ZES) a fost descris pentru prima dată în anul 1955 de către chirurgii americani Dr. Robert Zollinger și Dr. Edwin Ellison, care au publicat observațiile lor în Annals of Surgery. Studiile lor s-au concentrat pe o serie de pacienți cu ulcere peptice recurente, localizate neobișnuit în porțiunea proximală a jejunului, asociate cu hipersecreție gastrică severă și rezistență la tratamentele medicale și chirurgicale standard, inclusiv gastrectomia. Investigațiile ulterioare au dus la identificarea unei tumori neuroendocrine, denumită gastrinom, responsabilă pentru producția necontrolată de gastrină, hormon care stimulează secreția acidă a stomacului.
Din punct de vedere histologic, gastrinoamele sunt localizate în peste 80% din cazuri la nivelul pancreasului sau duodenului, fiind adesea multiple, iar aproximativ o treime au caracter malign. Efectul primar al hipergastrinemiei este hipersecreția masivă de acid clorhidric, ceea ce conduce la apariția unor ulcere gastrice și duodenale profunde, recurente și adesea refractare la terapia antisecretorie convențională. Simptomele includ dureri epigastrice, arsuri retrosternale, diaree cronică și, în unele cazuri, sindroame de malabsorbție.
Boala MEN1 și asocierea cu gastrinoamele
O componentă importantă a bolii o constituie asocierea sa cu neoplazia endocrină multiplă tip 1 (MEN1) — o boală genetică rară, cu transmitere autosomal dominantă, care implică glandele paratiroide, hipofiza și pancreasul. În contextul MEN1, aproximativ 25–30% dintre pacienți dezvoltă gastrinoame, ceea ce impune o abordare multidisciplinară și screening familial extensiv, dat fiind caracterul ereditar al sindromului.
Pe lângă tratamentul specific al secreției acide (inhibitori de pompă de protoni, intervenții chirurgicale și terapii țintite pentru gastrinoame), pacienții pot beneficia de suport adjuvant pentru echilibrarea florei intestinale, frecvent perturbate de hipersecreția acidă și efectele secundare ale terapiei antisecretorii. În acest sens, utilizarea unui supliment precum Premium Probiotic – Prebiotic Vegan, care combină tulpini probiotice active cu prebiotice, poate contribui la restabilirea homeostaziei microbiotei, susținând digestia și reducând disconfortul intestinal asociat sindromului Zollinger-Ellison. Această abordare integrativă are un rol util în susținerea funcției gastrointestinale și în îmbunătățirea calității vieții pacienților.
Cauzele sindromului Zollinger-Ellison
Etiologia sindromului Zollinger-Ellison (ZES) rămâne incomplet elucidată, însă progresele în înțelegerea patogenezei au evidențiat atât implicații genetice, cât și posibili factori de mediu. Așa cum am menționat anterior, afecțiunea se definește prin dezvoltarea unuia sau mai multor gastrinoame – tumori neuroendocrine secretoare de gastrină – localizate predominant în pancreas sau duoden, dar cu potențial de apariție ectopică, inclusiv la nivelul ganglionilor limfatici regionali. Mai mult, tumorile induc o hipergastrinemie marcată, responsabilă pentru hipersecreția de acid clorhidric gastric și manifestările clinice asociate, precum ulcerul peptic refractar sau diareea secretorie.
Deși majoritatea cazurilor sunt sporadice, fără o cauză direct identificabilă, aproximativ 25–30% dintre pacienți prezintă o formă ereditară, asociată cu neoplazia endocrină multiplă de tip 1 (MEN1) – o boală autosomal dominantă, determinată de mutații inactivatoare în gena MEN1, care codifică proteina menină, un supresor tumoral. Inactivarea acestei gene favorizează proliferarea necontrolată a celulelor din glandele endocrine, incluzând pancreasul endocrin, paratiroidele și hipofiza. În acest context genetic, gastrinoamele sunt frecvent multiple, cu debut precoce și asociate cu alte tumori endocrine funcționale.
În cazul formelor non-MEN1, se presupune implicarea unor mutații somatice dobândite în gene implicate în reglarea secreției hormonale și a ciclului celular, însă mecanismele moleculare exacte nu sunt încă pe deplin caracterizate. De asemenea, s-au propus factori de mediu potențiali – precum expunerea cronică la substanțe chimice sau radiații – dar dovezile rămân limitate și inconsistente, necesitând studii suplimentare.
Epidemiologic, sindromul apare cel mai frecvent între decadele a treia și a cincea de viață, cu o incidență ușor crescută la sexul masculin. Deși rar, având o incidență estimată la aproximativ 1 caz/milion de persoane anual, ZES necesită o atenție clinică deosebită datorită riscului oncologic (o treime dintre gastrinoame pot fi maligne) și complicațiilor severe gastrointestinale.
Simptomele sindromului Zollinger-Ellison
Sursa foto: Shutterstock.com
Recunoașterea simptomelor în sindromul Zollinger-Ellison (ZES) este esențială pentru stabilirea unui diagnostic precoce și inițierea unui tratament adecvat, având în vedere caracterul adesea insidios și variabil al manifestărilor clinice. Spectrul simptomatic este larg, iar intensitatea acestora depinde în mare măsură de dimensiunea, localizarea și activitatea secretorie a gastrinoamelor.
În majoritatea cazurilor, tabloul clinic este dominat de manifestările tipice ale ulcerului peptic: durere epigastrică persistentă, cu caracter arzător sau apăsător, accentuată postprandial și frecvent refractară la terapia antisecretorie uzuală. În unele situații, pot apărea ulcerații „tăcute”, fără simptomatologie evidentă, în special în stadiile incipiente sau în prezența tumorilor de dimensiuni reduse.
Un simptom frecvent întâlnit este diareea cronică, prezentă la peste două treimi dintre pacienți. Aceasta este rezultatul combinat al hipersecreției acide gastrice, care inactivatează enzimele digestive și irită mucoasa intestinală, și al stimulării directe a motilității intestinale prin gastrină. Diareea poate fi severă, apoasă, și se poate însoți de malabsorbție, cu pierderi electrolitice și deshidratare.
Refluxul gastroesofagian intens este o altă manifestare comună, reflectând expunerea prelungită a esofagului la acid gastric în exces. Pacienții pot acuza pirozis, regurgitații acide, senzație de arsură retrosternală și, în formele avansate, pot dezvolta esofagită erozivă sau stricturi esofagiene.
Pe măsură ce sindromul avansează, pot apărea semne sistemice precum scăderea ponderală involuntară, anemia (secundară sângerărilor cronice sau malabsorbției de fier), greață, vărsături recurente și senzația de plenitudine precoce, mai ales la pacienții cu afectare gastrică extinsă.
În consecință, identificarea acestor simptome, în special în asociere cu rezistența la tratamentele convenționale pentru ulcer sau reflux, trebuie să ridice suspiciunea clinică de sindrom Zollinger-Ellison, în vederea inițierii unei evaluări diagnostice amănunțite. Un diagnostic stabilit timpuriu poate preveni complicațiile severe și poate permite un control terapeutic mai eficient al afecțiunii.
Diagnosticarea sindromului Zollinger-Ellison
Stabilirea diagnosticului în sindromul Zollinger-Ellison (ZES) necesită o abordare metodică, care îmbină evaluarea clinică atentă cu investigații paraclinice și imagistice de înaltă rezoluție. Din cauza tabloului simptomatic adesea nespecific, suprapus altor afecțiuni digestive, identificarea corectă a bolii presupune corelarea mai multor criterii biochimice și morfologice.
Evaluarea clinică începe cu o anamneză detaliată, în care se documentează prezența simptomelor sugestive – dureri epigastrice recurente, diaree cronică, reflux sever – precum și istoricul personal sau familial de afecțiuni endocrine, în special neoplazie endocrină multiplă tip 1 (MEN1). În schimb, examinarea fizică poate evidenția sensibilitate abdominală sau semne indirecte ale complicațiilor ulceroase.
Din punct de vedere biochimic, determinarea nivelului seric de gastrină constituie un test fundamental. O valoare semnificativ crescută, în prezența unui pH gastric scăzut, sugerează hipergastrinemie funcțională. În cazurile în care diagnosticul rămâne incert, se recurge la testul de stimulare cu secretină, care permite diferențierea sindromului Zollinger-Ellison de alte cauze de hiperaciditate sau hipergastrinemie secundară.
Endoscopia digestivă – rol și tehnici adiționale
Endoscopia digestivă superioară joacă un rol central în identificarea leziunilor ulceroase și în excluderea altor cauze organice. De asemenea, permite recoltarea de biopsii din duoden pentru analiza histopatologică. În cazurile în care leziunile sunt subtile sau invizibile endoscopic, se recurge la ecoendoscopie, o tehnică de înaltă rezoluție care permite vizualizarea în profunzime a peretelui gastrointestinal și a structurilor periviscerale.
Pentru localizarea gastrinoamelor și evaluarea extensiei leziunilor, se utilizează tehnici imagistice avansate: tomografia computerizată (CT), rezonanța magnetică nucleară (RMN) și, în mod particular, scintigrafia cu receptori de somatostatină (Octreoscan sau PET-CT cu Gallium-68). Aceste metode permit identificarea formațiunilor tumorale primare, precum și detectarea eventualelor metastaze, în special la nivel hepatic sau ganglionar.
Deoarece simptomatologia sindromului Zollinger-Ellison poate mima alte patologii digestive – cum sunt ulcerul peptic, boala de reflux gastroesofagian și afecțiuni inflamatorii intestinale sau sindroame de malabsorbție – un diagnostic diferențial riguros este esențial. Diagnosticul corect, bazat pe un protocol complet de evaluare, este crucial pentru instituirea unui tratament țintit și prevenirea complicațiilor pe termen lung.
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison
Managementul sindromului Zollinger-Ellison urmărește atât suprimarea hipersecreției acide gastrice, cât și controlul tumoral, prin intervenții chirurgicale sau terapii oncologice specifice. Abordarea terapeutică este personalizată, în funcție de localizarea, numărul și comportamentul biologic al gastrinoamelor, precum și de prezența sau absența metastazelor.
Prima linie de tratament este reprezentată de inhibitorii pompei de protoni (IPP), administrați în doze semnificativ mai mari decât cele utilizate în ulcerul peptic clasic. Acești agenți farmacologici acționează prin inhibarea ireversibilă a H⁺/K⁺-ATP-azei de la nivelul celulelor parietale gastrice, reducând drastic secreția acidă. Administrarea în două doze zilnice permite menținerea unui control acid eficient pe parcursul întregului interval diurn și nocturn, favorizând vindecarea leziunilor mucoasei și reducerea simptomatologiei dispeptice.
Totuși, intervenția chirurgicală constituie singura opțiune potențial curativă în formele localizate ale bolii. Enucleerea sau rezecția parțială pancreatică sunt recomandate pentru gastrinoamele izolate ale pancreasului, în timp ce formațiunile duodenale pot necesita duodenotomie cu excizie locală sau, în cazuri complexe, pancreaticoduodenectomie (procedura Whipple). Atunci când sunt prezente metastaze hepatice rezecabile, poate fi indicată rezecția segmentară hepatică, cu scop paliativ sau curativ, în funcție de extinderea tumorală.
Pentru formele avansate, cu boală metastatică nerezecabilă, se utilizează terapii oncologice țintite. Analogii de somatostatină (ex. octreotid, lanreotid) inhibă secreția gastrinei și pot stabiliza progresia tumorală. Inhibitorii tirozin-kinazei (precum sunitinib) și agenții care țintesc calea mTOR (ex. everolimus) sunt utilizați în tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice, oferind control tumoral și ameliorarea simptomelor sistemice.
În cazurile rezistente la terapia farmacologică sau chirurgicală, strategiile paliative, precum embolizarea hepatică, radioterapia internă sau chimioterapia sistemică, pot fi avute în vedere în funcție de profilul clinic și molecular al pacientului. Alegerea regimului terapeutic se realizează în cadrul unei echipe multidisciplinare, implicând gastroenterologi, chirurgi, oncologi și specialiști în medicină nucleară, cu scopul de a asigura un tratament integrat și eficient.
Complicațiile și prognosticul pentru pacienții cu Zollinger-Ellison
Sindromul Zollinger-Ellison, prin hipersecreția persistentă de gastrină, poate duce în timp la o serie de complicații digestive. Sindromul Zollinger-Ellison, prin hipersecreția persistentă de acid gastric, poate duce în timp la o serie de complicații digestive. Sindromul Zollinger-Ellison poate duce în timp la complicații metabolice. Aceste complicații apar în special atunci când diagnosticul este întârziat. Aceste complicații apar în special atunci când tratamentul nu este optimizat. Gravitatea acestor complicații depinde de evoluția leziunilor mucoasei. Depinde de răspunsul la terapie. Depinde de eventualele comorbidități asociate.
Pe măsură ce boala progresează, riscul de complicații ulcerative crește semnificativ. Printre cele mai severe se numără perforația gastrointestinală. Perforația gastrointestinală este o urgență medicală cu potențial letal. Printre cele mai severe se numără hemoragiile digestive. Hemoragiile se manifestă prin hematemeză. Hemoragiile se manifestă prin melenă. Leziunile repetate pot favoriza stenozele pilorice. Leziunile repetate pot favoriza stenozele duodenale. Acestea determină obstrucții. Acestea necesită tratament endoscopic. Acestea necesită tratament chirurgical. De asemenea, expunerea cronică a esofagului la acid poate duce la esofag Barrett. Esofagul Barrett este o modificare structurată a epiteliului cu potențial malign. Aceasta impune monitorizare endoscopică periodică.
Dincolo de sistemul digestiv, hipergastrinemia prelungită poate influența și metabolismul osos. Aceasta favorizează apariția osteoporozei. Favorizează apariția complicațiilor aferente, precum fracturile spontane. Totodată, anemia poate apărea secundar sângerărilor oculte. Anemia poate apărea prin malabsorbția vitaminei B12. Aceasta este ca urmare a modificării pH-ului gastric. Este ca urmare a afectării celulelor parietale.
Prognosticul în sindromul Zollinger-Ellison variază în funcție de mai mulți factori clinici. Formele localizate, diagnosticate precoce, au un prognostic favorabil. Aceasta este valabil fără invazie ganglionară. Este valabil fără metastaze hepatice. Prognosticul este favorabil mai ales în cazul rezecției complete a tumorii. Tumorile pancreatice tind să aibă un comportament mai agresiv decât cele duodenale. Prezența sindromului MEN1 complică managementul. Oferă avantajul unui posibil diagnostic anticipat prin screening genetic.
Viața cu sindromul Zollinger-Ellison
Sursa foto: Shutterstock.com
Abordarea clinică pe termen lung al sindromului Zollinger-Ellison presupune o strategie terapeutică extinsă. Aceasta depășește intervenția farmacologică. Include măsuri de susținere adaptate realităților cotidiene ale pacientului. Respectarea strictă a regimului terapeutic constituie o componentă esențială. În special, administrarea corectă a inhibitorilor pompei de protoni este esențială. În special, administrarea constantă a inhibitorilor pompei de protoni este esențială. Scopul este menținerea echilibrului clinic. Scopul este prevenirea recurenței manifestărilor ulcerative.
Autogestionarea simptomelor presupune monitorizarea atentă a oricăror variații. Aceste variații pot fi în intensitatea durerii. Aceste variații pot fi în frecvența durerii. Aceste variații pot fi ale tulburărilor digestive. Aceste variații pot fi ale altor semne de decompensare. Comunicarea eficientă cu echipa medicală facilitează ajustarea promptă a tratamentului. Ajustarea se face în funcție de dinamica bolii. Ajustarea se face în funcție de toleranța individuală la medicație.
Pe lângă tratamentul medicamentos, modificările stilului de viață joacă un rol adjuvant semnificativ. O alimentație fracționată contribuie la reducerea simptomatologiei dispeptice. O alimentație echilibrată contribuie la reducerea simptomatologiei dispeptice. O alimentație săracă în alimente acide contribuie la reducerea simptomatologiei dispeptice. O alimentație săracă în alimente iritante contribuie la reducerea simptomatologiei dispeptice. O alimentație săracă în alimente bogate în grăsimi contribuie la reducerea simptomatologiei dispeptice.
Navigarea sistemului medical – colaborare multidisciplinară și evaluări periodice
Navigarea sistemului medical impune colaborarea constantă cu o echipă multidisciplinară. Echipa este alcătuită ideal din gastroenterolog. Echipa este alcătuită ideal din endocrinolog. Echipa este alcătuită ideal din oncolog. În unele cazuri, echipa include chirurg. Evaluările periodice sunt indispensabile pentru supravegherea evoluției tumorale. Evaluările periodice includ endoscopia. Evaluările periodice includ monitorizarea biochimică. Evaluările periodice includ imagistica. Acestea sunt indispensabile pentru supravegherea eficienței terapeutice. În plus, accesul la informații medicale actualizate sporește gradul de aderență. Implicarea pacientului în luarea deciziilor terapeutice sporește gradul de aderență. Acesta favorizează un prognostic funcțional optim.
În concluzie, sindromul Zollinger-Ellison constituie o patologie endocrină rară, cu potențial evolutiv sever, care impune o abordare terapeutică complexă și integrată. Având în vedere natura sa progresivă, prognosticul este strâns legat de diagnosticul precoce, controlul eficient al hipersecreției acide și intervenția adecvată asupra gastrinoamelor. În acest context, un management multidisciplinar, adaptat individual și corelat cu stadiul evolutiv al bolii, devine esențial. Prin combinarea strategiilor farmacologice, chirurgicale și oncologice, se pot reduce complicațiile, se poate stabiliza evoluția clinică și, nu în ultimul rând, se poate menține o calitate funcțională optimă a vieții pacientului pe termen lung.
Referințe:
- Ito, T., Igarashi, H., & Jensen, R. T. (2012). Zollinger-Ellison syndrome: recent advances and controversies. Current Opinion in Gastroenterology, 28(6), 638-649;
- Metz, D. C., & Jensen, R. T. (2008). Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology, 135(5), 1469-1492;
- Norton, J. A., Foster, D. S., Ito, T., & Jensen, R. T. (2012). Gastrinomas: Medical or Surgical Treatment. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 41(3), 645-663;
- Zollinger-Ellison syndrome, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/zollinger-ellison-syndrome/symptoms-causes/syc-20379042.
Sursa foto: Shutterstock.com
